July 26, 2021

Der COVID-19-Impfstoff der nächsten Generation bietet eine robuste Immunität gegen SARS-CoV-2 bei Mäusen

Forscher in Kanada haben einen adenoviralen vektorbasierten Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) entwickelt, der bei Mäusen einen robusten Immunschutz gegen den angestammten Stamm des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) induziert.

Der potenzielle Impfstoffkandidat der nächsten Generation induzierte bei den Tieren auch eine robuste Immunität gegen die besorgniserregenden Varianten B.1.1.7 (Alpha) aus Großbritannien und B.1.315 (Beta) aus Südafrika.

Darüber hinaus zeigten die Forscher, dass die Verabreichung des Impfstoffs über die Atemwegsschleimhaut der intramuskulären Verabreichung überlegen war, um eine dreiarmige Immunität zu induzieren, einschließlich lokaler und systemischer Antikörperreaktionen, Schleimhautgewebe-residenter Gedächtnis-T-Zellen und Schleimhaut-trainierter angeborener Immunität.

„Nach unserem besten Wissen ist unsere Studie die erste, die die in vivo schützende Wirksamkeit einer neuartigen, multivalenten Impfstoffstrategie der nächsten Generation sowohl gegen das angestammte SARS-CoV-2 als auch gegen neu auftretende VOC [variants of concern] in Tiermodellen“, sagt das Team der McMaster University in Hamilton, Oregon.

„Diese aufregenden Ergebnisse rechtfertigen weitere klinische Studien, um die inhalative Aerosolabgabe unseres multivalenten viralen COVID-19-Impfstoffs in die Atemwege des Menschen zu bewerten“, schreiben Zhou Xing und Kollegen.

Eine Pre-Print-Version des Forschungspapiers ist auf der Seite verfügbar bioRxiv* Server, während der Artikel einem Peer-Review unterzogen wird.

Die bisherigen Fortschritte bei Impfstoffen

Ungefähr 18 Monate seit dem Ausbruch des COVID-19-Ausbruchs im Jahr 2019 in Wuhan, China, kämpfen viele Länder immer noch darum, große Wellen der Krankheit zu verhindern.

Neben Maßnahmen zur Eindämmung der Ausbreitung von SARS-CoV-2 ist die wirksamste Bekämpfung der Pandemie die Herstellung einer Herdenimmunität durch Impfung.

Bisher wurden mindestens 100 Impfstoffkandidaten in klinischen Studien getestet, weitere 180 befinden sich in der präklinischen Pipeline.

Diese Bemühungen haben zur Notfallgenehmigung mehrerer COVID-19-Impfstoffe geführt, die jetzt in vielen Ländern massenhaft eingeführt werden.

Mehrere dieser Impfstoffe der ersten Generation basieren auf rekombinanten adenoviralen und Messenger-RNA (mRNA)-Plattformen, die entwickelt wurden, um das Spike-Protein des angestammten SARS-CoV-2-Stammes zu exprimieren.

Das Spike-Protein vermittelt das Anfangsstadium des Infektionsprozesses, wenn seine Rezeptorbindungsdomäne (RBD) an das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 des Wirtszellrezeptors bindet. Dieser Spike ist ein primäres Ziel neutralisierender Antikörper nach einer natürlichen Infektion oder Impfung.

„Fast alle rekombinanten COVID-19-Impfstoffe der ersten Generation wurden für die intramuskuläre Injektion entwickelt und exprimieren nur das Spike-Protein“, schreiben Xing und Kollegen.

SARS-CoV-2-Varianten gefährden Impfbemühungen

Die weltweite Einführung von COVID-19-Impfstoffen hat sich bei der Reduzierung der Virusübertragung, Krankenhauseinweisungen und Todesfälle sehr bewährt, insbesondere in Ländern, die eine hohe Impfrate erreicht haben.

Seit September 2020 sind jedoch vier besorgniserregende SARS-CoV-2-Varianten (VOC) mit Mutationen im Spike-Protein aufgetaucht, die eine erhöhte Übertragbarkeit verleihen und in einigen Fällen der infektions- oder impfstoffinduzierten Immunität entgehen.

Zu diesen VOC gehören die in Großbritannien entstandene B.1.1.7 (Alpha)-Linie, die in Südafrika entstandene B.1.351 (Beta)-Linie, die in Brasilien entstandene P.1 (Delta) und B.1.617 (Gamma .). ), die kürzlich in Indien aufgetaucht sind.

Während alle diese VOC mehrere Spike-Mutationen enthalten, beherbergen B.1.351 und P.1 drei innerhalb der RBD (K417T, E484K und N501Y), die die Neutralisationsresistenz durch rekonvaleszente oder geimpfte Seren signifikant erhöhen.

Wichtig ist, dass sich mehrere Impfstoffe der ersten Generation, einschließlich der von AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19), Janssen (Ad26.COV2.S), Novavax (NVX-CoV2373) und Pfizer-BioNTech (BNT162b2) entwickelten, als weniger erwiesen haben wirksam beim Schutz vor leichtem bis mittelschwerem COVID-19, verursacht durch B.1.351.

Impfstoffstrategien der nächsten Generation werden dringend benötigt

„Um den Herausforderungen zu begegnen, die sich aus VOC und der Ungewissheit hinsichtlich der Dauerhaftigkeit der impfstoffinduzierten Immunität der ersten Generation ergeben, ist es dringend erforderlich, COVID-19-Impfstoffstrategien der nächsten Generation zu entwickeln“, sagen Xing und Kollegen.

Eine solche Strategie besteht darin, rekombinante virale Vektor-multivalente Impfstoffe zu entwickeln, die einer respiratorischen Schleimhautimmunisierung zugänglich sind. Diese Impfstoffe könnten zusätzlich zum Spike-Protein konservierte SARS-CoV-2-Antigene exprimieren und einen breiteren und länger anhaltenden Schutz bieten.

„Darüber hinaus induzieren adenovirale Vektoren, die über den respiratorischen Schleimhautweg zugeführt werden, einen Schutz, indem sie sowohl das angeborene Immungedächtnis des Schleimhautgewebes/trainierte angeborene Immunität als auch die adaptive Immunität am Ort des Viruseintritts auslösen“, schreibt das Team.

Was haben die Forscher gemacht?

Unter Verwendung von adenoviralen Vektoren (Ad) menschlichen und Schimpansen-Ursprungs entwickelten die Forscher Ad-vektorierte trivalente COVID-19-Impfstoffe, die die ursprüngliche Spike-Protein-Untereinheit S1 sowie die hochkonservierten T-Zell-Antigene Nukleokapsidprotein und RNA-abhängige RNA-Polymerase exprimierten.

Das Team bewertete die Wirksamkeit dieser Impfstoffstrategie der nächsten Generation nach einer einzelnen intramuskulären oder intranasalen Dosis in Mausmodellen.

Was haben sie gefunden?

Die Forscher zeigten, dass eine einzelne respiratorische Schleimhautimmunisierung über den intranasalen Weg, insbesondere mit dem Ad-vectored-Impfstoff von Schimpansen, sowohl lokal als auch systemisch starke neutralisierende Antikörper induzierte. Wichtig ist, dass die intranasale Immunisierung residente Gedächtnis-CD8+-T-Zellen des respiratorischen Schleimhautgewebes und trainierte residente alveoläre Makrophagen hervorrief.

Diese Gesamtimmunität der Schleimhaut bot einen robusten Schutz nicht nur gegen den angestammten Stamm von SARS-CoV-2, sondern auch gegen die VOC B.1.1.7 und B.1.351.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die intranasale Impfung der intramuskulären Route beim Hervorrufen einer schützenden Schleimhautimmunität überlegen ist.

Ein wichtiger Proof of Concept für die weitere klinische Entwicklung

Xing und Kollegen sagen, dass die Ergebnisse darauf hindeuten, dass die Verabreichung einer Einzeldosis eines multivalenten Impfstoffs mit Ad-Vektor eine wirksame COVID-19-Impfstoffstrategie der nächsten Generation gegen aktuelle und zukünftige VOC darstellt.

„Damit liefert unsere Studie den wichtigen Proof of Concept für die weitere klinische Entwicklung“, schreiben sie.

„Wenn sie sich als erfolgreich erwiesen haben, können die Impfstoffstrategien der nächsten Generation wie unsere als Booster eingesetzt werden, um die schützende Immunität der Schleimhäute gegen neu auftretende VOC zu stärken und die Dauer der schützenden Immunität nach einer Immunisierung mit Impfstoffen der ersten Generation zu verlängern“, sagt das Team.

*Wichtiger Hinweis

bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die keinem Peer-Review unterzogen wurden und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, die die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

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